PROJETOS
Identificação de alvos moleculares de teratogenicidade da talidomida
O mecanismo de ação teratogênica da talidomida é ainda uma lacuna para a história da talidomida. Porque alguns bebês em que a mãe tomou talidomida desenvolvem malformações típicas da talidomida enquanto outros não desenvolvem ainda é um motivo de investigação. Existem, no entanto, estudos em animais, estudos em células e estudos em in silico em que fornecem importantes alvo para identificação de fatores genéticos de risco. Além disso, existem variantes patogênicas em genes do desenvolvimento que causam síndromes muito similares à embriopatia da talidomida. Essas são chamadas síndromes pseudotalidomida. Assim, torna- se interessante realizar a avaliação genômica em humanos afetados pela embriopatia por talidomida buscando identificar variantes genéticas que predisponham às malformações observadas. Realizar essa avaliação em pessoas afetadas pela síndrome da talidomida, torna-se relevante para compreender melhor as bases moleculares da teratogênese desse fármaco atual e gerar dados para a obtenção de análogos da talidomida sem atividade teratogênica, e evitar assim o risco de novos casos da síndrome.
Responsável: Fernanda Sales Luiz Vianna
Estudo imunogenético, farmacogenético e da microbiota intestinal no tratamento do eritema nodoso hansênico com talidomida.
O eritema nodoso da hanseníase (ENH) é uma reação imunológica de difícil controle que ocorre em alguns pacientes com hanseníase caracterizado por diversos sintomas, como mal-estar geral, febre, dor, nódulos eritematosos comprometimento do sistema nervoso periférico. A imunopatogênese dessa condição é marcada por aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias como o Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-), Interleucina (IL)-6, IL-1 e Interferon gama (INF-), entre outras citocinas. O principal medicamento utilizado para tratar o ENH no Brasil é a talidomida, combinada ou não a outros fármacos anti-inflamatórios. Apesar de eficaz, a droga possui efeitos adversos importantes, como a embriopatia da talidomida que ainda é registrada no Brasil, e o desmame dos pacientes pode ser difícil, necessitando de doses residuais por um tempo mais longo. Os mecanismos que disparam o aparecimento do ENH não são totalmente conhecidos, tampouco aqueles que regem a resposta ao tratamento da reação. No entanto, evidências de outras situações patológicas apontam para o papel da microbiota intestinal na homeostase do sistema imune. Assim, analisar genes de resposta imune, resposta a fármacos e a microbiota intestinal pode auxiliar em uma terapêutica personalizada.
Responsável: Fernanda Sales Luiz Vianna
Farmacogenômica do mieloma múltiplo com talidomida
Mieloma múltiplo é uma doença hematológica maligna caracterizada pela presença de plasmócitos clonais e pela produção de imunoglobulinas monoclonais que acomete principalmente idosos de em média 60 anos. O mieloma múltiplo representa 1% de todas as malignidades e é a segunda malignidade hematológica mais comum com prevalência de 10%. Talidomida é terapia de primeira linha no sistema único de saúde do Brasil para pacientes com diagnóstico de mieloma múltiplo. Essa terapia está associada a desfechos clínicos muito satisfatórios, apesar de causar efeitos adversos com significância clínica como teratogênese, neuropatia periférica e eventos trombóticos. Dessa forma, faz-se necessário estudar alterações genéticas nessa população para predizer pacientes com maior chance de resposta clínica à medicação, além de conhecer a população com maior chance de efeitos adversos com a exposição da medicação.
Responsável: Fernanda Sales Luiz Vianna
Prevalência do genótipo de risco G1/G2 do gene da Apoliproteína L1 (APOL1) em associação com doença renal crônica em indivíduos de etnia negra no sul do Brasil
A doença renal crônica (DRC) é um problema de saúde pública em todo o mundo. No Brasil, estima-se que 10% da população tenha a doença. Indivíduos de descendência africana desenvolvem DRC, especialmente doença renal crônica terminal associada à hipertensão arterial sistêmica, em uma taxa 4 a 5 vezes maior que pessoas sem ascendência africana. Estudos mostram que mutações no gene APOL1 parecem ter efeito no risco para nefropatias, as quais são mais frequentes em indivíduos de acedência africana. Essas mutações em APOL1 estão presentes em aproximadamente 30% de afro-americanos, mas não são encontradas em indivíduos brancos. Especula-se que a evolução de um fator crítico de sobrevivência na África Subsaariana possa ter contribuído para altas taxas de doença renal na população com essa ancestralidade. Até o momento não existem no Brasil estudos investigando a prevalência das variantes de risco do gene da APOL1 em afro-brasileiros, e a prevalência de nefropatias crônicas associadas às variantes do APOL1. As ações de promoção e prevenção da DRC em afro-brasileiros devem envolver o conhecimento desses fatores de risco, pois esses indivíduos estão expostos à doença mais precoce e maior taxa de progressão para os estágios finais da DRC, necessitando terapia com diálise ou transplante renal.
Responsável: Fernada Sales Luiz Vianna
Análise molecular das Doenças Lisossômicas de Depósito através de Sequenciamento de Nova Geração
As doenças lisossômicas são um grupo de doenças genéticas causadas, em grande parte, pela deficiência de enzimas lisossomais, e em alguns casos, proteínas lisossômicas não enzimáticas ou proteínas não lisossomais podem estar deficientes. Até o momento, aproximadamente 60 DLs já foram descritas. Muitos fatores tornam o diagnóstico deste grupo de doenças desafiador, dentre eles está a variabilidade no fenótipo com poucos sinais e sintomas clínicos específicos, isto é amplo espectro clínico com relação à gravidade dos sintomas, progressão e idade de início, que podem variar acentuadamente dentro de um único distúrbio.
O diagnóstico específico deste grupo de doenças requer uma combinação de técnicas bioquímicas e moleculares, em conjunto com a avaliação clínica. Contudo, a análise molecular de mutações específicas não é uma solução, uma vez que, não existem mutações comuns nos genes associados à doença. Neste sentido, o sequenciamento de Nova Geração, oferece uma alta capacidade de diagnóstico ao permitir definir um espectro mutacional abrangente e com custo-benefício aceitável. A utilização de um painel de sequenciamento de regiões-alvo (targeted sequencing) para doenças lisossomais representará um aporte inestimável para o diagnóstico deste grupo de doenças.
Responsável: Ana Carolina Brusius-Facchin
Deficiência Intelectual em uma coorte de nascimentos: análise através do sequenciamento de exoma
O presente estudo caracteriza-se como uma coorte de crianças com deficiência intelectual (DI) acompanhada desde os 7 anos de idade que, faz parte de um estudo maior, a Coorte de nascimentos de 2004 de Pelotas. Neste subestudo crianças foram acompanhadas aos 7, 8 e 9 anos de idade. Estudos de coorte de nascimentos fornecem dados de exposições ao longo da vida, coletados na época de sua ocorrência, possibilitando fornecer melhor informação sobre a etiologia das doenças e a medida mais direta do risco de desenvolvê-la. Os objetivos reavaliar aos 15 anos de idade pacientes com DI sem etiologia definida pertencentes à Coorte 2004 e seus pais, buscando identificar mutações de novo, como causa da DI; Investigar a etiologia da DI através de sequenciamento de exoma completo em pacientes selecionados, previamente avaliados através de avaliação clínica (genética e pediátrica) e laboratorial (bioquímica, citogenética e molecular);Reavaliar os indivíduos afetados e seus pais e coletar material biológico dos pais destes indivíduos para realizar o sequenciamento do exoma.
Responsável: Simone Karam
Rastreamento de consanguinidade e de doenças genéticas na população rural de Rio Grande (RS)
Este projeto fez parte de um estudo maior que é o Censo Populacional na Zona Rural de Rio Grande (RS) 2017 , executado pelo Programa de Pós-Graduação em Saúde Pública da FAMED-FURG e que visitou 1800 domicílios rurais. Os objetivos deste foram estimar a frequência de casamentos consanguíneos e de patologias genéticas na população rural adulta de Rio Grande (RS), por meio de um questionário padronizado. Após, em conjunto com o programa ESF e NASF Rural, foram identificadas famílias em risco e visitadas por uma geneticista clínica. Foi realizada anamnese, heredograma e exame físico sumário, bem colhido material biológico. A frequência de casamentos consanguíneos foi de 6%. Foram identificados diversos problemas, destacando-se a Deficiência Intelectual.
Responsável: Simone Karam
Qualidade de vida de famílias que têm filhos com doenças genéticas raras e/ou deficiência intelectual
Este projeto pretende investigar o impacto de doenças genéticas raras e da deficiência intelectual na qualidade de vida de famílias brasileiras. Esta é uma pesquisa descritiva e transversal, na qual serão convidadas a participar famílias que têm filhos com síndromes genéticas raras e famílias que tem filhos com deficiência intelectual idiopática. A coleta de dados será feita pelo preenchimento de formulários com informações sociodemográficas, informações clínicas, os índices de funcionalidade de Barthel e de Lawton e Brody, além da "Escala de Qualidade de Vida Familiar do Beach Center" (BCFQoLS). A BCFQoLS é uma escala específica para avaliar qualidade de vida de famílias que têm um membro com algum tipo de deficiência. É composta por 25 itens, divididos em cinco domínios (cuidados dos pais com os filhos, interação familiar, bem-estar emocional, bem-estar físico/material e apoio ao deficiente). Analisaremos a correlação entre os diferentes domínios da BCFQoLS e o efeito de fatores socioambientais e pessoais na qualidade de vida familiar. Em última instância, pretendemos contribuir para construção de uma linha de cuidado integral para pacientes com doenças genéticas e deficiência intelectual, e suas famílias, em consonância com a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no SUS.
Responsável: Débora Gusmão Melo
Investigação de haplótipos associados à ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) no Brasil
A ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) apresenta, além de ataxia espinocerebela, retinite pigmentar. A doença é de transmissão autossômica dominante, causada por expansão de trinca CAG no gene ATXN7. Este projeto tem por objetivo a caracterização clínica, genotípica e busca de haplótipos comuns em famílias brasileiras portadoras de SCA7. A maior parte das famílias identificadas é do Rio de Janeiro, o que indica a existência de um agregado desta patologia nesta região.
Responsável: Fernando Regla Vargas
